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Dr Alice Carrier

CRCM – Aix-Marseille Université, CNRS UMR7258, Inserm U1068, Institut Paoli-Calmettes
Parc Scientifique de Luminy, Case 915, 163 avenue de Luminy
13288 Marseille Cedex 09

Approche spécifique de la thématique

Les cancers du pancréas sont majoritairement des adénocarcinomes canalaires pancréatiques (PDAC), les autres étant surtout des tumeurs neuroendocrines de meilleur pronostic. Le PDAC est un des cancers les plus dramatiques car souvent diagnostiqué tardivement (quand des métastases sont déjà installées), opérable dans 15 % des cas, et très résistant aux chimiothérapies. En conséquence, c’est un des cancers les plus meurtriers, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 5 % et une médiane de survie de 6 mois après diagnostic. Des progrès récents dans la connaissance de la physio-pathologie des tumeurs pancréatiques ont notamment mis en évidence l’existence d’un stroma important autour des cellules tumorales qui assiste leur croissance et les protège. Toutefois, il reste beaucoup d’inconnues dans la connaissance des bases moléculaires des dysfonctionnements inhérents aux cellules tumorales pancréatiques et de leur dialogue avec leur microenvironnement.

L’équipe de Juan Iovanna « Cancer pancréatique » du CRCM participe très activement à l’effort nécessaire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Plusieurs groupes de recherche au sein de cette équipe abordent différents aspects de la physiopathologie du PDAC. Les recherches de ces groupes s’intègrent dans la thématique « Nutrition et Cancer » car elles visent à décrypter les transformations métaboliques dans le PDAC, qui peuvent être à la fois la cause et la conséquence de l’évolution cancéreuse.

Le domaine de recherche du métabolisme des cancers a connu un essor vertigineux ces dernières années, ce qui est justifié considérant que les tumeurs en phase de croissance mettent en place des changements métaboliques importants pour satisfaire leurs fortes exigences énergétiques et en biomasse. L’activation de la glycolyse (productrice d’ATP) en condition aérobie (effet Warburg), des voies métaboliques des acides aminés et de certaines voies métaboliques des lipides permettent de satisfaire ces besoins. L’identification précise des voies métaboliques spécifiquement altérées dans le PDAC restent à découvrir, et pourraient constituer de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses.

Groupe « Métabolisme énergétique et stress oxydatif » dirigé par Alice Carrier.

Ce groupe s’intéresse depuis plus de 10 ans aux bases moléculaires du risque accru de cancers digestifs dans les pathologies inflammatoires chroniques, dans un but à la fois d’amélioration des connaissances fondamentales et de leur transfert vers la clinique préventive et thérapeutique. Deux des principaux facteurs de risque de cancer bien connus sont l’obésité et le diabète de type 2, deux pathologies de plus en plus fréquentes dans nos pays industrialisés et posant un problème majeur de santé publique. Ces pathologies s’accompagnent d’une inflammation systémique chronique et locale, corrélée à un fort stress oxydatif, mais d’autres processus moléculaires doivent être recherchés. Dans ce cadre, le groupe a identifié une nouvelle protéine de réponse au stress, TP53INP1, et a démontré son activité suppressive de tumeur via ses propriétés anti-inflammatoires. En outre, ces travaux de génomique fonctionnelle ont mis en évidence le rôle de TP53INP1 dans la régulation du métabolisme énergétique et du potentiel redox via sa participation dans la mitophagie, l’autophagie spécifique des mitochondries. Toutes nos données rassemblées montrent que la perte précoce de TP53INP1 au cours de la carcinogenèse pancréatique altère le contrôle qualité du compartiment mitochondrial favorisant ainsi un stress oxydatif chronique soutenant le développement tumoral. Dans la continuité de ces travaux, le projet actuel du groupe vise à décrypter les dérégulations du métabolisme énergétique, du statut redox et de l’inflammation dans le cancer du pancréas exocrine, en tirant parti d'une collection de cellules cancéreuses humaines et de modèles de souris génétiquement modifiées.

La première altération métabolique des cancers identifiée est la glycolyse aérobie ou effet Warburg. Otto Warburg a rapporté en 1924 une forte consommation de glucose et production de lactate par la glycolyse dans les cellules cancéreuses, même en présence d’oxygène. Warburg avait ensuite émis l’hypothèse que les cellules cancéreuses recourent à la glycolyse pour la production d’énergie sous forme d’ATP du fait de mitochondries défectueuses. Les mitochondries sont des organelles cellulaires qui jouent un rôle fondamental dans le métabolisme et la physiologie cellulaires. Elles sont la principale source d’ATP produit par la chaine respiratoire dans la membrane interne mitochondriale (processus appelé aussi phosphorylation oxydative ou OXPHOS). Elles produisent aussi des espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui sont des sous-produits de la chaine de transfert d’électrons dans la chaine respiratoire. Elles sont un nœud métabolique du métabolisme des glucides, acides aminés et lipides (beta oxidation ou FAO pour Fatty Acid Oxidation). Enfin elles jouent un rôle central dans la mort cellulaire (apoptose intrinsèque). Leur rôle dans les cancers est resté longtemps peu exploré en partie en raison de l’hypothèse de Warburg proposant leur inactivité dans les cancers. Cette hypothèse a été récemment réfutée par la démonstration que les mitochondries sont toujours fonctionnelles dans la plupart des cellules cancéreuses et qu’elles sont le siège d’altérations de certaines voies métaboliques. En outre, des études récentes montrent qu’elles sont indispensables à la prolifération des cellules cancéreuses et que leurs fonctions représentent des cibles en clinique pour développer de nouvelles approches diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques. Enfin, des études récentes et convaincantes sont en faveur de leur rôle primordial dans la résistance thérapeutique. Malgré ces efforts, l’étude des mitochondries dans les cancers reste un domaine émergent peu exploré, notamment dans le cadre du cancer du pancréas.

Dans ce contexte, le groupe d’Alice Carrier s’intéresse au rôle des mitochondries dans la physio-pathologie du cancer pancréatique, en faisant l’hypothèse que les mitochondries jouent un rôle primordial dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses pancréatiques ainsi que dans leur résistance aux thérapies. En outre, nous proposons que la connaissance de ce rôle puisse être utilisée pour stratifier les patients selon leur métabolisme mitochondrial et développer de nouvelles voies de ciblage thérapeutique. Pour répondre à ces questions, le groupe met en œuvre un projet qui répond à trois objectifs :

1- décrypter le fonctionnement mitochondrial dans une collection de cellules tumorales issues de patients atteints de PDAC ;

2- utiliser cette connaissance pour développer de nouvelles approches de chimiothérapies combinant une chimiothérapie standard et le ciblage du métabolisme énergétique pour favoriser l’élimination des tumeurs ;

3- explorer l’implication des mitochondries dans les mécanismes de résistance intrinsèque et extrinsèque aux chimiothérapies actuelles. Au sein de l'objectif 1, nous prévoyons de retourner vers le dossier médical des patients dont sont issues les tumeurs afin de corréler (ou non) les caractéristiques du métabolisme mitochondrial des cellules et la présence d’un syndrome métabolique (obésité, diabète de type 2, pathologies cardiovasculaires) chez ces mêmes patients. Dans son ensemble, ce projet contribuera à l’amélioration des connaissances des dysfonctionnements spécifiques du cancer pancréatique, ouvrant la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques en clinique.

Groupe « Métabolisme du cancer pancréatique » dirigé par Sophie Vasseur.

La forte réaction stromale prenant place lors de la progression tumorale pancréatique réduit la vascularisation de cette tumeur ce qui entraîne une privation en nutriments et en oxygène au niveau des cellules tumorales. Ces dernières activent, en conséquence, des voies métaboliques spécifiques de cette tumeur leur permettant de résister à ce stress métabolique et hypoxique environnemental.

Le groupe de S. Vasseur a défini la signature métabolique transcriptionnelle de l’adénocarcinome pancréatique. Les données obtenues ces dernières années ont révélé que le compartiment hypoxique de cette tumeur était constitué de cellules extrêmement agressives ayant une forte activité glycolytique permettant une libération de lactate qui, à travers le phénomène de symbiose tumorale, est utilisé comme substrat par les cellules oxygénées environnantes. Par ailleurs, cette activité glycolytique renforcée des cellules hypoxiques active, en association avec la prise et le catabolisme de la glutamine, une 3^ème voie : celle des hexosamines responsable de modifications post-traductionnelles reconnue comme activatrices de protéines oncogéniques. Le groupe a aussi pu mettre en exergue l’avidité en cholestérol des cellules tumorales pancréatiques. Il a démontré que la voie de prise de cholestérol, et non la voie de synthèse, permet de fournir le cholestérol nécessaire aux cellules tumorales et que le blocage du récepteur aux LDL, le LDLR, limite la progression tumorale et améliore la sensibilité de ces cellules à la gemcitabine, le traitement de référence pour les patients atteints d’un adénocarcinome pancréatique. L’ensemble de ces données démontrent qu’une profonde reprogrammation métabolique prend place au sein de cette tumeur. Par ailleurs, les patients atteint de ce type de cancer présentent un syndrome cachectique sévère et dans la plupart des cas irréversible. Cette cachexie sévère impacte directement le statut de performance des patients et impose une diminution des doses de chimiothérapies standards pour ces patients réduisant ainsi leurs chances de survie. Le groupe s’attache à comprendre le dialogue métabolique qui existe entre la tumeur pancréatique et les tissus métaboliques de l’hôte, afin de trouver des pistes thérapeutiques pour empêcher la progression de la cachexie vers l’étape irréversible. Les remaniements métaboliques survenant dans le tissu adipeux, le foie, et les muscles au cours de la carcinogénèse pancréatique sont étudiés grâce à l’utilisation de modèles murins transgéniques développant de manière spontanée des tumeurs pancréatiques et présentant un syndrome cachectique associé

Pour en savoir plus
http://crcm.marseille.inserm.fr/equipesde-recherche/juan-iovanna/

Projets collaboratifs ayant obtenu le label NACRe

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Publications récentes dans la thématique Nutrition et Cancer

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• Masoud R, Reyes-Castellanos G, Lac S, Garcia J, Dou S, Shintu L, Abdel Hadi N, Gicquel T, El Kaoutari A, Diémé B, Tranchida F, Cormareche I, et al. Targeting mitochondrial Complex I overcomes chemoresistance in high OXPHOS pancreatic cancer. Cell Rep Med. 2020 Nov 17;1(8):100143. [Résumé PubMed PMID 33294863]

• Reyes-Castellanos G, Masoud R, Carrier A. Mitochondrial metabolism in PDAC: From better knowledge to new targeting strategies. Biomedicines 2020 Aug 3;8(8):270. [Résumé PubMed PMID 32756381]

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