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Dr Marie-Chantal Canivenc-Lavier

CSGA - INRAE – Bâtiment Le Magnen
17 rue Sully BP 86510
21065 Dijon cedex

Approche spécifique de la thématique

Les perceptions olfacto-gustatives sont étroitement corrélées aux secrétions environnantes (salive, mucus), lesquelles protègent les organes sensoriels et favorisent l'accroche des substrats sur les récepteurs. Les perceptions sensorielles reposent sur l’intégration de signaux internes (nutriments, neuropeptides, hormones) et/ou externes (stimuli sensoriels, stress, produits chimiques). Ainsi, des troubles olfacto-gustatifs peuvent résulter d’altérations du flux et/ou de la composition salivaire lors de chimiothérapie ou de changements métaboliques et/ou hormonaux pathologiques (diabète) ou non (grossesse, ménopause, vieillissement). Des modifications du profil protéique salivaire et/ou du mucus olfactif apparaissent comme des indices susceptibles de présumer de l’état de santé (obésité, diabète, maladie de Crohn, cancer). Parmi ces protéines se trouvent des enzymes capables d'hydrolyser les macronutriments, mais aussi des enzymes de type EMX (enzymes du métabolisme des xénobiotiques) capables de transformer ou de transporter des molécules odorantes et sapides. Leur sensibilité à des traitements médicaux (chimiothérapie, hormonothérapie, anti-dépresseurs…), mais aussi à des facteurs environnementaux (polluants, stress), alimentaires (nutriments, micro-constituants végétaux, contaminants) ou physiologiques (état de santé), conduit à des changements olfacto-gustatifs partiels ou totaux qui peuvent impacter les perceptions sensorielles et les comportements associés.

Au regard des données rapportées dans la littérature, les modalités d'expression des récepteurs olfacto-gustatifs dans plusieurs tissus (glandes salivaires, pancréas, intestin, poumons...) semblent associées à des dysfonctionnements physiologiques (diabète, obésité, cancer). Ainsi, il est bien établi maintenant que l'expression extra-orale des récepteurs au sucré et à l’amer est impliquée dans divers processus physiologiques (réponse immunitaire, glycémie, comportement) mais aussi qu'elle varie selon l'état de santé (cancer, diabète). Leur activation par des composés exogènes, dont des anti-cancéreux, peut engendrer des troubles de la prise alimentaire, des nausées ou encore des allergies. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les déterminants moléculaires et structuraux de la détection de diverses molécules et les mécanismes moléculaires de certains inhibiteurs du récepteur au goût sucré (T1R2/T1R3) ou de la spécificité des molécules amères sur les divers récepteurs du goût amer (25 T2Rs), des récepteurs différemment exprimés lors de cancers hormonaux (pancréas, ovaires, prostate.) et potentiellement stimulés par des médicaments amers, dont des agents anti-cancéreux. Ce volet est actuellement en expansion dans l’équipe.

Dans ce contexte, nous avons :

1. contribué à mettre en évidence un rôle significatif des enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EMX) de la sphère orale dans la chimio-perception olfactive et gustative : ces EMX garantissent la sensibilité du système en favorisant la clairance rapide des molécules sensorielles ; les métabolites générés peuvent activer divers récepteurs et ainsi participer à l’image olfactive ou gustative globale, ou moduler leurs effets dans des organes périphériques  ;
2. précisé les mécanismes récepteurs et péri-récepteurs dans les systèmes neurosensoriels, dont l’implication des récepteurs olfacto-gustatifs, des EMX (UGT, GST) mais aussi de protéines plus spécifiques comme les lipocalines ou des kallikréines salivaires dont l’expression est associée à certains cancers ;
3. étudié la capacité de diverses molécules à activer (sucres, édulcorants, protéines sucrées) ou inhiber (inhibiteur chimique ou polypeptidique) le récepteur au goût sucré dont le rôle éventuel dans certains cancers digestifs est suspecté ;
4. mis au point des outils pour analyser les volatilomes y compris la détection et l’identification de métabolites marqueurs de cancers à partir de l'haleine de patients.

Méthodologie

Nous disposons de modèles biologiques simplifiés (modèles cellulaires, explants de tissus, échantillons de salive) et de tests de préférences (modèles animaux, hommes) qui nous permettent d'approcher les mécanismes mis-en-jeu au niveau des organes olfacto-gustatifs : l’implication des récepteurs, des EMX et d'autres protéines d’intérêt. Le métabolisme des métabolites volatils et plus globalement l’analyse des volatilomes reposent sur des techniques de spectrométrie de masse en temps réel (PTR-MS) et de chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse.

Nous utilisons également divers modèles d’études in vivo pour approcher de manière intégrative et pluridisciplinaire 1) la régulation des récepteurs olfacto-gustatifs, 2) le métabolisme des molécules olfacto-gustatives, 3) les réponses olfacto-gustatives (seuils de sensibilité, préférences) et 4) la détection de marqueurs moléculaires (odorants) et biochimiques (protéines). Ces outils couplés à des techniques d'analyse d'organes (histologie, expression génique) sont des atouts pour développer des projets collaboratifs et interdisciplinaires : ils permettent d'explorer simultanément des effets sur des cibles de la sphère buccale associées à des troubles du comportement alimentaire et/ou d’autres fonctions physiologiques (détoxification, troubles métaboliques), dont certaines peuvent découler d’une empreinte fœtale.

Faits marquants

•  Les GST s'expriment dans l'épithélium, mais aussi dans le mucus olfactif, et prennent en charge des substrats odorants. Ces enzymes s'expriment précocement dans le mucus nasal des nouveau-nés. Chez le lapin, ils sont impliqués dans la reconnaissance de la phéromone mammaire.
• Des interactions métaboliques compétitives, par exemple avec les médicaments tels que les anticancéreux, peuvent affecter l’activité des EMX olfactives ou salivaires, entrainant potentiellement des troubles olfacto-gustatifs.
• Des composés qui affectent la fertilité et favorisent le développement du cancer mammaire chimio-induit, affectent simultanément les fonctions endocrines de la glande sous-maxillaire et l’expression des récepteurs gustatifs, ainsi que les préférences gustatives.

Ces études, étendues à l’étude de l’impact d’autres composants alimentaires (édulcorants) ou médicamenteux, devraient permettre de mieux comprendre le rôle de ces évènements péri-récepteurs dans la régulation des perceptions sensorielles, et leur lien avec certains troubles neuroendocriniens et métaboliques associés aux cancers (diabète, obésité…).

Publications récentes dans la thématique Nutrition et Cancer

• Neiers F, Jarriault D, Menetrier F, Briand L, Heydel JM. The odorant metabolizing enzyme UGT2A1: Immunolocalization and impact of the modulation of its activity on the olfactory response. PLoS One. 2021 Mar 25;16(3):e0249029. [Résumé PubMed PMID 33765098]

• Marcion G, Hermetet F, Neiers F, Uyanik B, Dondaine L, Dias AMM, Da Costa L, Moreau M, Bellaye PS, Collin B, Gobbo J, Briand L, et al. Nanofitins targeting heat shock protein 110: An innovative immunotherapeutic modality in cancer. Int J Cancer. 2021 Jun 15;148(12):3019-31. [Résumé PubMed PMID 33506516]

• Canon F, Belloir C, Bourillot E, Brignot H, Briand L, Feron G, Lesniewska E, Nivet C, Septier C, Schwartz M, Tournier C, Vargiolu R, Wang M, Zahouani H, Neiers F. Perspectives on Astringency Sensation: An Alternative Hypothesis on the Molecular Origin of Astringency. J Agric Food Chem. 2021 Apr 7;69(13):3822-6. [Résumé PubMed PMID 33682421]

• Ployon S, Morzel M, Belloir C, Bonnotte A, Bourillot E, Briand L, Lesniewska E, Lherminier J, Aybeke E, Canon F. Mechanisms of astringency: Structural alteration of the oral mucosal pellicle by dietary tannins and protective effect of bPRPs. Food Chem. 2018 Jul 1;253:79-87. [Résumé PubMed PMID 29502847]

• Schwartz M, Menetrier F, Heydel JM, Chavanne E, Faure P, Labrousse M, Lirussi F, Canon F, Mannervik B, Briand L, Neiers F. Interactions Between Odorants and Glutathione Transferases in the Human Olfactory Cleft. Chem Senses. 2020 Nov 7;45(8):645-54. [Résumé PubMed PMID 32822468]

• Gozzi GJ, Gonzalez D, Boudesco C, Dias AMM, Gotthard G, Uyanik B, Dondaine L, Marcion G, Hermetet F, Denis C, Hardy L, Suzanne P et al. Selecting the first chemical molecule inhibitor of HSP110 for colorectal cancer therapy. Cell Death Differ. 2020 Jan;27(1):117-129. [Résumé PubMed PMID 31068676]

• Aires V, Colin DJ, Doreau A, Di Pietro A, Heydel JM, Artur Y, Latruffe N, Delmas D. P-Glycoprotein 1 Affects Chemoactivities of Resveratrol against Human Colorectal Cancer Cells. Nutrients. 2019 Sep 4;11(9). pii: E2098. [Résumé PubMed PMID 31487863]

• Heydel JM, Menetrier F, Belloir C, Canon F, Faure P, Lirussi F, Chavanne E, Saliou JM, Artur Y, Canivenc-Lavier MC, Briand L, Neiers F. Characterization of rat glutathione transferases in olfactory epithelium and mucus. PLoS One. 2019 Jul 24;14(7):e0220259. [Résumé PubMed PMID 31339957]

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• Robert-Hazotte A, Schoumacker R, Semon E, Briand L, Guichard E, Le Quéré JL, Faure P, Heydel JM. Ex vivo real-time monitoring of volatile metabolites resulting from nasal odorant metabolism. Sci Rep. 2019 Feb 21;9(1):2492. [Résumé PubMed PMID 30792537]

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• Hurot C, Brenet S, Buhot A, Barou E, Belloir C, Briand L, Hou Y. Highly sensitive olfactory biosensors for the detection of volatile organic compounds by surface plasmon resonance imaging  Biosens Bioelectron. 2019 Jan 1;123:230-236. [Résumé PubMed PMID 30201334]

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• Hanser HI, Faure P, Robert-Hazotte A, Artur Y, Duchamp-Viret P, Coureaud G, Heydel JM. Odorant-odorant metabolic interaction, a novel actor in olfactory perception and behavioral responsiveness. Sci Rep. 2017 Aug 31;7(1):10219. [Résumé PubMed PMID 28860551]

• Chevalier C, Bertaut A, Quivrin M, Vulquin N, Desandes C, Folia M, Duvillard C, Truc G, Crehange G, Maingon P. Impact of waiting time on nodal staging in head and neck squamous-cell carcinoma treated with radical intensity modulated radiotherapy. Clin Transl Radiat Oncol. 2016 Dec 21;1:27-32. [Résumé PubMed PMID 29657991]

• Schoumacker R, Robert-Hazotte A, Heydel JM, Faure P, Le Quéré JL. Real-time monitoring of the metabolic capacity of ex vivo rat olfactory mucosa by proton transfer reaction mass spectrometry (PTR-MS). Anal Bioanal Chem. 2016 Feb; 408(6):1539-43. [Résumé PubMed PMID 26753976]

• Neiers F, Canivenc-Lavier MC, Briand L. What does diabetes "taste" like? Curr Diab Rep. 2016 Jun;16(6):49. [Résumé PubMed PMID 27085864]

• Faure P, Legendre A, Hanser HI, Andriot I, Artur Y, Guichard E, Coureaud G, Heydel JM. Odorant metabolism analysis by an automated ex vivo headspace gas-chromatography method. Chem Senses. 2016 Jan;41(1):15-23. [Résumé PubMed PMID 26446453]

Dans des journaux et ouvrages francophones

• Bennetau-Pelissero C, Canivenc-Lavier MC. Phyto-œstrogènes, in « aliments fonctionnels dans un système alimentaire sain et durable » 2019, Chap 14 pp.143-160 Ed V. Coxam et JM Chardigny Lavoisier Tec & Toc
• Canivenc-Lavier MC. Approche des Bénéfices et Risques des Aliments Fonctionnels, in « aliments fonctionnels dans un système alimentaire sain et durable » 2019, Chap 35 pp 411-428. Ed V. Coxam et JM Chardigny Lavoisier Tec & Toc
• Canivenc-Lavier MC et Lavier E. Bien Manger pendant un cancer. Hachette, 2017