Dr Pierre Fafournoux

Unité de Nutrition Humaine
INRAE Centre de Clermont-Ferrand/Theix
63122 Saint-Genès Champanelle

Approche spécifique de la thématique

L’un de nos objectifs consiste à appliquer les connaissances acquises sur la régulation de voies de signalisation par les acides aminés à des situations pathologiques telles que le cancer. Nous développons actuellement plusieurs projets autour de cette thématique.

Identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’adaptation à long terme à une carence en acides aminés
La division anarchique des cellules cancéreuses entraîne un développement important de la tumeur, ce qui aura pour conséquence un manque d’apport en nutriments. En particulier, ces cellules doivent s’adapter à un manque d’acides aminés indispensables, qui ne peuvent être synthétisés par l’organisme. Notre objectif est d’identifier des gènes et des voies de signalisation impliqués dans le processus de résistance à une carence en acides aminés.

Etudier la régulation de l’autophagie par la voie de signalisation eIF2a/ATF4 dans des cellules cancéreuses carencées en acides aminés
En cas de carence en acide aminé, l'autophagie est un mécanisme qui permet aux cellules de dégrader leurs propres protéines et organites afin d’augmenter leurs capacités de survie.
Au niveau cellulaire, la carence en un acide aminé indispensable active notamment la voie GCN2/eIF2α/ATF4, qui conduit à une inhibition de la synthèse protéique globale et à l’induction de la transcription de gènes spécifiques. Nos travaux actuels visent à déterminer les mécanismes moléculaires impliqués (1) dans l’initiation de l’autophagie induite par GCN2 et (2) dans le maintien de ce processus via l’induction transcriptionnelle dépendante d’ATF4 d’un certain nombre de gènes. Ainsi, la voie de signalisation GCN2/eIF2α/ATF4 apparaît être un acteur important de la réponse autophagique aux déficits nutritionnels en acides aminés.

Limiter l’atrophie musculaire en combinant une approche pharmacologique innovante d’inhibition de la protéolyse musculaire et une supplémentation optimisée en AA
La perte de masse musculaire est directement responsable d’un affaiblissement des patients et d’une moindre efficacité des traitements. Le système protéolytique Ubiquitine Protéasome (UPS) est le principal acteur contrôlant la dégradation des protéines musculaires. Au sein de l’UPS, l’enzyme MuRF1 est plus particulièrement responsable du ciblage des protéines contractiles (actine, myosines, etc.), mais son activité est liée à la présence d’enzymes de la famille des E2-Ubiquitin conjugating enzymes. Nos travaux sont focalisés sur l’identification de l’enzyme E2 coopérant avec MuRF1 et dans un second temps sur le développement d’un inhibiteur pharmacologique de l’interaction MuRF1-E2 qui permettra de préserver la masse musculaire au cours d’un cancer.

Etudier les mécanismes centraux de mise en place de l’anorexie associée à la pathologie

Le syndrome d'anorexie/cachexie survient dans un certain nombre de maladies chroniques inflammatoires mais il est particulièrement fréquent dans les cas de cancer avancé. L’anorexie survient en dépit d'une demande métabolique élevée de l'organisme et d'un besoin d'énergie. Elle contribue à renforcer l'état catabolique et conduit à une dégradation supplémentaire de la santé du sujet. Le contrôle homéostatique de la prise alimentaire est alors complètement dépassé par les signaux anorexigènes. Notre objectif est de poursuivre l’identification des mécanismes impliqués dans la mise en place de l'anorexie secondaire. Nous étudions plus particulièrement le rôle des voies de signalisation passant par la phosphorylation d’eIF2a dont l’activation hypothalamique inhibe fortement la prise alimentaire (Maurin et al., Cell Rep. 2014).

Optimisation d’un système d’expression génique inductible par une manipulation nutritionnelle et utilisable en thérapie génique
Les connaissances acquises dans le domaine de la nutrition, nous ont permis de mettre au point un système permettant de contrôler l’expression d’un transgène dans des protocoles de thérapie génique. En effet, une des limites importantes dans l’utilisation de la thérapie génique est l’absence de contrôle de l’expression du transgène. Les systèmes inductibles chez la souris (doxycycline, ecdysone, rapamycine…) ne sont pas utilisables en médecine humaine.
En utilisant les propriétés de la voie de signalisation GCN2/eIF2a/ATF4 nous avons mis au point un système de régulation d’un gène médicament. Comme preuve de concept nous avons montré que l’expression contrôlée d’un gène pro-apoptotique a un effet tumoricide dans un modèle de greffe sous-cutanée de cellules de glioblastome chez la souris. De nombreuses utilisations de notre système sont envisageables en cancérologie.

Publications récentes dans la thématique Nutrition et Cancer

Dans des journaux scientifiques internationaux

• Aniort J, Stella A, Philliponnet C, Poyet A, Polge C, Claustre A, Combaret L, Béchet D, Attaix D, Boisgard S, Filaire M, Rosset E et al. Muscle wasting in patients with end-stage renal disease or early-stage lung cancer: common mechanisms at work. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2019 Apr;10(2):323-37. [Résumé PubMed PMID 30697967]

• Polge C, Cabantous S, Deval C, Claustre A, Hauvette A, Bouchenot C, Aniort J, Béchet D, Combaret L, Attaix D, Taillandier D. A muscle-specific MuRF1-E2 network requires stabilization of MuRF1-E2 complexes by telethonin, a newly identified substrate. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018 Feb;9(1):129-45. [Résumé PubMed PMID 29271608]

• Polge C, Leulmi R, Jarzaguet M, Claustre A, Combaret L, Béchet D, Heng AE, Attaix D, Taillandier D. UBE2B is implicated in myofibrillar protein loss in catabolic C2C12 myotubes. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016 Jun;7(3):377-87. [Résumé PubMed PMID 27239408]

• Mesclon F, Lambert-Langlais S, Carraro V, Parry L, Hainault I, Jousse C, Maurin AC, Bruhat A, Fafournoux P, Averous J. Decreased ATF4 expression as a mechanism of acquired resistance to long-term amino acid limitation in cancer cells. Oncotarget. 2017 Apr 18;8(16):27440-53. [Résumé PubMed PMID: 28460466]

• Averous J, Lambert-Langlais S, Mesclon F, Carraro V, Parry L, Jousse C, Bruhat A, Maurin AC, Pierre P, Proud CG, Fafournoux P. GCN2 contributes to mTORC1 inhibition by leucine deprivation through an ATF4 independent mechanism. Sci Rep. 2016 Jun 14;6:27698. [Résumé PubMed PMID: 27297692]

• Chaveroux C, Bruhat A, Carraro V, Jousse C, Averous J, Maurin AC, Parry L, Mesclon F, Muranishi Y, Cordelier P, Meulle A, Baril P et al. Regulating the expression of therapeutic transgenes by controlled intake of dietary essential amino acids. Nat Biotechnol. 2016 Jul;34(7):746-51. [Résumé PubMed PMID: 27272383]

• Chaveroux C, Carraro V, Canaple L, Averous J, Maurin AC, Jousse C, Muranishi Y, Parry L, Mesclon F, Gatti E, Mallet J, Ravassard P et al. In vivo imaging of the spatiotemporal activity of the eIF2α-ATF4 signaling pathway: Insights into stress and related disorders. Sci Signal. 2015 Apr 28;8(374):rs5. [Résumé PubMed PMID: 25921292]

• Maurin AC, Benani A, Lorsignol A, Brenachot X, Parry L, Carraro V, Guissard C, Averous J, Jousse C, Bruhat A, Chaveroux C, B'chir W, et al. Hypothalamic eIF2α signaling regulates food intake. Cell Rep. 2014 Feb 13;6(3):438-44. [Résumé PubMed PMID 24485657]

• Averous J, Lambert-Langlais S, Carraro V, Gourbeyre O, Parry L, B'Chir W, Muranishi Y, Jousse C, Bruhat A, Maurin AC, Proud CG, Fafournoux P. Requirement for lysosomal localization of mTOR for its activation differs between leucine and other amino acids. Cell Signal. 2014 May 2;26(9):1918-27. [Résumé PubMed PMID 24793303]

• B'chir W, Chaveroux C, Carraro V, Averous J, Maurin AC, Jousse C, Muranishi Y, Parry L, Fafournoux P, Bruhat A. Dual role for CHOP in the crosstalk between autophagy and apoptosis to determine cell fate in response to amino acid deprivation. Cell Signal. 2014 Jul;26(7):1385-91. [Résumé PubMed PMID 24657471]

Dans des journaux scientifiques francophones

• Bruhat A, Chaveroux C, Carraro V, Jousse C, Averous J, Maurin AC, Parry L, Mesclon F, Muranishi Y, Baril P, Do Thi A, Ravassard P et al. Réguler l’expression d’un transgène thérapeutique par un régime alimentaire carencé en un acide aminé indispensable. Med Sci (Paris). 2017 Feb;33(2):136-9. [Résumé PubMed PMID: 28240203]