Contrôle génétique et épigénétique de la reproduction

Animateurs: Sophie Rousseaux, Hélène Jammes, Micheline Misrahi et Stéphane Fabre

L'observation chez l'homme et chez l’animal d'une très forte variation inter-individuelle dans l'aptitude et les performances de reproduction pouvant aller jusqu'à la stérilité, indique l'existence d'un double contrôle génétique et épigénétique de la fertilité. Il est indispensable qu'un effort porte sur l'étiologie génétique des stérilités associées à des pathologies chromosomiques géniques et épigénétiques associé à l'étude des susceptibilités d'individus ou de populations aux effets délétères des agents de l'environnement. L'identification et le rôle des polymorphismes des gènes déjà connus, la découverte de nouveaux gènes contrôlant les mécanismes de reproduction, par exemple dans le cas de la baisse régulière de fertilité des vaches laitières, sont particulièrement intéressants dans le cadre de programmes pluri-modèles et pluri-objectifs. L'étude de la génétique des stérilités chez des espèces dont on connaît bien la carte génétique et l’identification des mutations conduisant à des inversions de sexe chez l’animal seraient également utiles et intéressantes. Il conviendra également de poursuivre l’effort sur les bases génétiques de la fertilité humaine, notamment en ce qui concerne les troubles de la puberté associés au développement des neurones à GnRH (syndrome de Kallman) pour lequel une dizaine de mutations ont maintenant été identifiées. Toutes ces domaines d'étude pourraient tirer pleinement partie de la mise en place des nouvelles approches d’édition du génome qui allient compétences en génétique et en biotechnologies de la reproduction pour créer efficacement des modèles animaux pertinents permettant d’avancer sur ces questions.

Par ailleurs, les processus épigénétiques impliqués dans la reprogrammation des génomes tels que le remodelage de la chromatine, la méthylation de l'ADN et l'empreinte parentale, les modifications des histones et les processus macro-épigénétiques (organisation et localisation nucléaires des gènes) ont un rôle important, encore largement sous-estimé, dans le contrôle de l'expression génique et le développement des phénotypes. Ces modifications épigénétiques prennent place principalement au cours de deux périodes critiques : élaboration des gamètes et période périconceptionnelle. Elles ont un impact physiologique et physiopathologique considérable sur l'implantation, la placentation, le développement de l'embryon et celui de l'unité fœto-placentaire. De plus en plus de données montrent que ces modifications épigénétiques ont un impact sur le phénotype avec, parfois une longue latence (plusieurs dizaines d’années chez l’homme : origine embryonnaire des maladies humaines).

La pratique des méthodes de reproduction sexuée (AMP) et non sexuée (clonage par transfert de noyaux somatiques dans les ovocytes) a fortement renforcé l'émergence de cette problématique. Bien que les taux de fécondation obtenus in vitro soient élevés, le nombre de naissances reste faible avec une incidence plus élevée de pathologies gravidiques. Ces anomalies seraient liées à la qualité des gamètes et/ou à des perturbations du développement embryonnaire en réponse aux modifications du microenvironnement (conditions de culture par exemple) susceptibles d'altérer les reprogrammations épigénétiques. A ce titre, des modèles animaux peuvent être particulièrement appropriés pour l'étude de ces dysfonctionnements.

Dans de nombreux domaines, les techniques donnent des résultats qui doivent être optimisés pour améliorer leur efficacité notamment (a) dans les programmes d’amélioration génétique pour permettre une sélection multi caractères des reproducteurs utilisés, garante d’une bonne qualité des produits et de l’amélioration des conditions de production (longévité, résistance aux maladies, fertilité des animaux d’élevage), (b) dans l’élevage de nouvelles espèces, (c) dans des situations d’urgence (épizooties par exemple) imposant le prélèvement de tissus, germinal ou somatique, en vue de conserver le patrimoine génétique des races ou souches qui vont disparaître, (d) dans les cas d’une recherche de stérilisation des espèces d’élevage, notamment si les lignées sélectionnées sont susceptibles de se croiser avec des espèces sauvages (introgression de gènes défavorables à l’évolution des capacités adaptatives, réduction de la diversité génétique naturelle).